Monitoramento do horizonte tecnológico: Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Technological horizon monitoring: Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.(AU)

Nusinersena para Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo 1 / Nusinersen for Spinal Muscular Atrophy 5q type 1

OBJETIVO: Monitorar a implementação, utilização, custo do tratamento e impacto orçamentário do nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I no SUS. HISTÓRICO DA INCORPORAÇÃO E IMPLEMENTAÇÃO: -Demanda de incorporação de origem externa, solicitada pela Biogen. -Incorporação em abril de 2019, condicionada à reavaliação em três anos após a implementação da tecnologia no SUS (Relatório de recomendação da Conitec nº 449 e Portaria de incorporação SCTIE/MS nº 24, de 24 de abril de 2019). -Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas publicado pela Portaria Conjunta SCTIE/SAES/MS nº 15, de 22 de outubro de 2019. -Inclusão do procedimento no Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS pela Portaria SAES/MS nº 1.232, de 22 de outubro de 2019. -Primeiro registro de dispensação da tecnologia no SUS em dezembro de 2019. MÉTODO: Estudo de coorte aberta retrospectiva, realizado com dados de mundo real de dispensação nacionais, referentes ao período de dezembro de 2019 (início da dispensação do medicamento) a dezembro de 2022. Os dados de utilização foram extraídos da Sala Aberta de Inteligência em Saúde (Sabeis), que é originado do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS). Os preços unitários dos medicamentos foram consultados na base do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (SIASG). UTILIZAÇÃO DO MEDICAMENTO NO SUS: Do primeiro registro, em dezembro de 2019, até dezembro de 2022 foram atendidos 306 usuários. Desses, 72% estavam ativos no tratamento no último ano observado. Na primeira dispensação, os indivíduos eram mais frequentemente do sexo masculino (55%), com menos de dois anos de idade (70%) e residiam na região nordeste (36%). PREÇO DE AQUISIÇÃO OBSERVADO: Foram identificados três registros de compras federais do nusinersena no período avaliado. A primeira aquisição com preço unitário de R$ 159 mil e a segunda e terceira por R$ 160 mil. CUSTO ANUAL DO TRATAMENTO: Considerando o preço de aquisição observado e a posologia do medicamento, o custo esperado para o primeiro ano de tratamento, por usuário, foi R$ 960 mil, incluindo as doses de ataque (0, 14, 28 dias + intervalo de 30 dias) e as doses de manutenção (quadrimestrais). Já no segundo ano de tratamento, só com as doses de manutenção (quadrimestrais), o custo anual esperado, por usuário, foi R$ 480 mil. IMPACTO ORÇAMENTÁRIO OBSERVADO: Estimou-se que o impacto orçamentário observado para o medicamento nusinersena para AME 5q tipo 1 no SUS foi de R$ 80,7 milhões no primeiro ano (12/2019 a 11/2020) para atender 132 usuários com 505 frascos-ampola, R$ 94,9 milhões no segundo ano (12/2020 a 11/2021) para atender 183 usuários com 593 frascos-ampola e R$ 101,8 milhões no terceiro ano (12/2021 a 11/2022) para atender 216 usuários com 636 frascos-ampola. Os valores observados foram inferiores aos estimados no relatório de recomendação, incluindo quantidade de usuários, de frascos-ampola e do preço do medicamento.

Onasemnogeno abeparvoveque para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) / Onasemnogen abeparvoveque for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA)

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). O gene SMN1 produz 100% da proteína de sobrevivência do neurônio motor (do inglês, survival motor neuron ­ SMN). Na ocasião de produções menores da proteína SMN regular, observa-se a degeneração e morte dos neurônios motores, o que resulta em atrofia muscular progressiva e afeta a expectativa e qualidade de vida dos indivíduos acometidos. O número de cópias de um gene semelhante ao SMN1, chamado SMN2, é o principal determinante da gravidade da doença. Isso, porque, apesar de não compensar completamente a ausência da expressão de SMN1, o gene SMN2 consegue produzir parte da proteína SMN funcional. Assim, indivíduos nascidos com 3 ou menos cópias de SMN2, com deleção ou mutação bialélica em SMN1, muito provavelmente desenvolvem o fenótipo grave da doença, com limitações significativas da função motora. De acordo com a idade de início, habilidades motoras alcançadas e tempo de vida, os pacientes com AME são classificados em tipo I (nunca sentam), II (nunca caminham sem ajuda) ou III (alcançam habilidades de marcha independente). Na AME tipo I, que corresponde a aproximadamente 60% dos casos de AME 5q, sua manifestação clínica é comum antes dos seis meses de idade e a maioria

Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma®) en Atrofia Muscular Espinal: (marzo 2022) / Onasemnogene Abeparvovec (Zolgensma®) in Spinal Muscular Atrophy: (March 2022)

CONTEXTO: La Atrofia Muscular Espinal (AME) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas hereditarias caracterizadas por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la medula espinal. Con una incidencia de 1 cada 25.000 nacidos vivos constituye la principal causa de mortalidade infantil por una enfermedad genética.1,2 En Argentina se estimaban 260 casos de AME para el 2019, con 31 casos nuevos por año, siendo considerada una enfermedad poco frecuente. Es una enfermedad autosómica recesiva provocada por la deleción/mutación homocigota del gen de sobrevida de la motoneurona 1 (SMN, del inglés Survival of Motor Neuron) localizado en el cromosoma 5q.2 Siendo el 94% de las veces una deleción homocigóticas del exón siete. Si bien se desconoce la función de la proteína transcripta por el gen, parecería estar involucrada en múltiples funciones esenciales de las neuronas motoras (metabolismo del ARN, su procesamiento y empalme, apoptosis y transporte axonal). TECNOLOGÍA: Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) es una terapia génica recombinante que utiliza un vírus adenoasociado (VAA9) no replicativo para entregar una copia del gen SMN1 que codifica la proteína SMN humana. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de onasemnogene abeparvovec para AME. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos comparaciones indirectas, ocho estudios observacionales, un reporte de congreso, tres evaluaciones de tecnología, cinco GPC, una RS de EE, una EE, y 12 informes de políticas de cobertura de tecnología para indicación. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) puede producir un beneficio neto mayor al generar una sobrevida libre de asistencia ventilatoria permanente y mejoras en los hitos motores en niños con Atrofia Muscular Espinal (AME) tipo I con una mutación bialélica de seis meses o menos poco severos (que no requiera asistencia para la alimentación o assistência ventilatoria permanente) en comparación al tratamiento de sostén. Evidencia de baja calidad, proveniente de evidencia indirecta, sugiere que onasemnogene abeparvovec puede producir un beneficio neto considerable, al mejorar la sobrevida libre de asistencia ventilatoria permanente y los hitos motores en comparación a nursinersen en esta población aunque no genere un aumento en la sobrevida. Evidencia de muy baja calidad no permite concluir la efectividad del tratamiento en niños mayores de seis meses. Guías de practica clínica de España, Europa y Alemania no son concluyentes para dar uma recomendación a favor o en contra de la implementación de onasemnogene abeparvovec, sin embargo, mencionan recomendaciones para la administración y seguimiento. Una guía de práctica clínica del Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" en Argentina, menciona la tecnología como emergente en el tratamiento de AME, pero no realiza recomendaciones. Cabe aclarar que su publicación fue muy próxima a la aprobación de onasemnogene abeparvovec por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Las políticas de cobertura de Latinoamérica, Australia y Estados Unidos (del sistema público) no la mencionan. Canadá y el Reino Unido establecen cobertura en base a un acuerdo de precios. Canadá solo en menores de seis meses y el Reino Unido en menores de siete meses, estableciendo la necesidad de la evaluación de un equipo multidisciplinario nacional en niños entre siete y 12 meses. Políticas de cobertura de financiadores privados de Estados Unidos cubren de onasemnogene abeparvovec en AME tipo I en niños menores de dos años que cumplan ciertos requisitos. No se encontraron estudios de costo­efectividad en Argentina, de acuerdo al impacto presupuestario estimado en el país se establece que es un tratamiento de alto costo. Datos de evaluaciones económicas en otras regiones del mundo sugieren que no seria costo­efectivo en comparación al tratamiento de sostén para Argentina. Debido a la falta de evidencia de buena calidad y análisis de costo­efectividad en la comparación entre onasemnogene abeparvovec y nursinersen no se puede recomendar un tratamiento sobre otro, por lo cual se deben contemplar otros factores, como costos y acceso, para llegado el caso, determinar la elección entre distintas alternativas terapéuticas.

Risdiplam para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) tipo I / Risdiplam for or treatment of muscle atrophy spinal (SMA) type I

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). A AME tipo I, forma mais grave da doença, corresponde a aproximadamente 58% dos casos de AME 5q incidentes e sua manifestação clínica costuma aparecer antes dos seis meses de idade. Trata-se de uma condição extremamente grave, sendo que crianças diagnosticadas com AME tipo I raramente sobrevivem além dos primeiros anos após o nascimento se a ventilação invasiva não for implementada. O principal alvo das terapias direcionadas ao tratamento da AME é aumentar a presença da proteína SMN regular, seja por expressão exógena do SMN1 ou pela regulação positiva da produção por meio do gene SMN2 (cópia quase idêntica ao SMN1). Em sua versão vigente, o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Atrofia Muscular Espinhal 5q Tipo I recomenda o uso do medicamento nusinersena, um oligonucleotídeo que atua permitindo a produção correta da proteína SMN pelo gene SMN2. O risdiplam é um medicamento de administração oral que promove o aumento da síntese da proteína SMN funcional semelhante ao nusinersena. TECNOLOGIA: risdiplam (Evrysdi®). PERGUNTA: O uso de risdiplam é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com atrofia muscular espinhal tipo I quando comparado ao tratamento de suporte ou a tratamentos ativos atualmente disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências disponíveis de efetividade do risdiplam no tratamento de AME tipo I são provenientes do estudo clínico FIREFISH, incluindo crianças com idades de 1 a 7 meses diagnosticadas com AME Tipo I e presença de duas cópias do gene SMN2. O estudo foi organizado em duas Partes, a Parte 1 teve o objetivo de avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica em diferentes regimes de dose de risdiplam. Neste primeiro momento, o estudo incluiu 4 crianças em um regime de dose de 0,08 mg/kg por pelo menos 12 meses e 17 crianças em um regime de dose mais alta de 0,2 mg/kg para crianças abaixo 2 anos de idade. A parte 2 do estudo (em andamento) teve como objetivo avaliar a eficácia do tratamento por um seguimento de até 24 meses. Essa parte incluiu 41 crianças e teve como desfecho primário a capacidade de se sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos após 12 meses de tratamento. Na Parte 1, 90,5% (IC95%: 71,9 a 98,4; n = 19/21) dos pacientes estavam livres de evento (morte ou ventilação permanente), estimativa sustentada em 82,3% (IC95%: 59,1 a 95,3; n = 14/17) ao final de 24 meses. Na Parte 2, após 12 meses, 85% (IC95%: 70 a 93; n = 35/41) dos pacientes tratados permaneceram vivos ou sem necessidade de ventilação permanente. No desfecho de sobrevida livre de evento em aproximadamente 12 meses, observaram-se os valores: 61,3% (IC95%: 50,2 a 71,4; n = 49/80) em pacientes tratados com nusinersena; 31,7% (IC95%: 18,9 a 47,0; n = 13/41) em pacientes tratados com injeções sham (placebo) e 26% (IC95%: 8 a 44; n = 6/23) em uma coorte histórica sem tratamento farmacológico específico. Em relação aos desfechos motores, 56% (IC95%: 40 a 72; n = 23/41) atingiram uma pontuação ≥40 na escala CHOP-INTEND; 90% (IC95%: 77 a 97; n = 37/41) e 29% (IC95%: 16 a 46; n = 12/41) foram capazes de se sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos. Ao final de 24 meses (Parte 1), 58,8% (IC95%: 35 a 80; n = 10/17 das crianças conseguiam se sentar sem apoio por pelo menos 5 segundos. O tratamento teve um perfil favorável de segurança, tendo como principais eventos graves: pneumonia, 32% (n = 13); bronquiolite, 5% (n = 2); hipotonia, 5% (n = 2) e insuficiência respiratória, 5% (n = 2). Nenhum evento adverso que levasse à descontinuação do tratamento. Os desfechos tiveram a certeza da evidência julgada como baixa no desfecho crítico de efetividade e moderada no desfecho crítico de segurança. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentado um modelo para análise de decisão baseado em coorte simulada de Markov para um caso-base de pacientes com AME tipo I e idade de 3 meses para estimar a custo-utilidade incremental entre risdiplam, nusinersena e tratamento de suporte exclusivo. A perspectiva de análise foi a do SUS com ciclos mensais em um horizonte temporal de 10 anos com taxa de desconto de 5%. No preço proposto de risdiplam de R$25.370,00 por unidade de 60mg que pressupõem isenção de imposto, o resultado foi uma dominância estendida sobre o nusinersena (R$159.000,00 por unidade de 12mg). A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) entre o risdiplam e o tratamento de suporte exclusivo após a exclusão do nusinersena foi de R$5.094.220,37/QALY. Algumas limitações importantes foram a incoerência entre os dados de utilidade e os estados de transição do modelo, e a mudança de resultado ao desconsiderar a desoneração de preço. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O estudo considerou a incidência, a prevalência prévia e a prevalência nova (produzida pela incidência do ano anterior) num horizonte de 5 anos com market share que variou para o nusinersena e o risdiplam de maneira complementar de 20% a 45% ao longo dos anos e considerou no último ano que 10% utilizariam cuidado de suporte. O resultado foi uma economia de R$262.395.692,94 nos primeiro 5 anos. Em todos os anos o cenário de economia se manteve, resultado que existiria até o sétimo ano da incorporação. A partir do oitavo ano com o aumento da prevalência de pacientes utilizando a dose máxima de risdiplam dado o aumento de peso, o cenário passa a um impacto de R$14 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia, onasemnogene abeparvovec, que é um medicamento de terapia gênica que expressa a proteína do SMN. É constituído por um vetor viral recombinante não replicante modificado para conter o cDNA do gene SMN1 humano. Possui registro na Anvisa, FDA (Estados Unidos) e EMA (União Europeia) para o tratamento de AME em pacientes com idade inferior a dois anos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os desfechos tiveram a certeza da evidência julgada como baixa no desfecho crítico de efetividade e moderada no desfecho crítico de segurança, sendo os principais motivos de rebaixamento do nível de certeza o fato de que os dados foram provenientes de um único ensaio clínico não randomizado, sem grupo controle e de pequeno tamanho amostral. A RCEI resultante é elevada calculada em R$5.094.220,37/QALY e condizente com o cenário de doenças raras. O impacto orçamentário nos primeiros 5 anos mostrou um resultado de economia para o SUS, cenário que se subverte a partir do oitavo ano. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 41/2021 foi aberta de 23/06/2021 a 07/07/2021 e uma pessoa se inscreveu. A indicação da representante titular para fazer o relato da experiência foi feita a partir da concordância da única pessoa inscrita em participar. No relato, a participante descreveu a experiência de dois anos de uso de nusinersena por parte do seu filho, que é paciente com AME tipo I. Ela ressaltou como ele teve ganhos significativos quando passou a usar o medicamento. Destacou ainda a questão do acesso ao tratamento para a obtenção de melhorias na qualidade de vida e a importância de se ter mais de uma alternativa terapêutica disponível para o tratamento da AME no SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec presentes em sua 102ª reunião ordinária, no dia 06 de outubro de 2021, deliberaram que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do risdiplam para o tratamento da AME tipo I. O Plenário pontuou o fato da evidência de baixa qualidade ser inerente às doenças raras, e que novos dados de qualidade superior provavelmente não surgirão. A magnitude da evidência apresentada foi bastante favorável ao risdiplam, mostrando uma modificação do curso da doença. A análise de impacto orçamentário que mostrou uma economia nos primeiros sete anos de incorporação, também foi um fator decisivo para a recomendação emitida. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre os dias 22/11/2021 e 13/12/2021. Foram recebidas 513 contribuições, sendo 79 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 434 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação o Plenário entendeu que não houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, os membros da Conitec, em sua 105ª Reunião Ordinária, no dia 10 de fevereiro de 2022, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação ao SUS do risdiplam para tratamento de pacientes diagnosticados com Atrofia Muscular Espinhal do tipo I. Não foram apresentadas novas evidências ou argumentação que modificassem a recomendação preliminar da Comissão, que considerou como justificativa à recomendação a comodidade posológica da tecnologia, os ganhos em efetividade e a possibilidade de economia de recursos para o SUS num horizonte aceitável. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 705/2022. DECISÃO: Incorporar o risdiplam para o tratamento de Atrofia Muscular Espinhal (AME) tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 19, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 95, em 14 de março de 2022.

Risdiplam para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME) tipo II e III / Risdiplam for or treatment of muscle atrophy spinhal (AME) type II and III

INTRODUÇÃO: A atrofia muscular espinhal (AME) é uma desordem genética caracterizada pela degeneração de neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, o que resulta em fraqueza muscular progressiva e atrofia. Em sua forma mais comum, a AME é decorrente de mutações nas cópias do gene SMN1 localizado no cromossomo 5 (forma 5q). O gene SMN1 produz 100% da proteína de sobrevivência do neurônio motor (do inglês, survival motor neuron ­ SMN). Na ocasião de produções menores da proteína SMN regular, devido a mutações no gene SMN1, observa-se a degeneração e morte dos neurônios motores, o que resulta em atrofia muscular progressiva e afeta a expectativa e qualidade de vida dos indivíduos acometidos. A AME tipo I, forma mais grave da doença, corresponde a aproximadamente 58% dos casos de AME 5q incidentes e sua manifestação clínica costuma aparecer antes dos seis meses de idade. Em relação ao tipo II e III, seu início é tardio, na infância. Nesses subtipos, o alcance de marcos motores é bem distinto, sendo que o tipo II apresenta pior função motora com comprometimento importante e progressivo, onde os pacientes com melhor desenvolvimento conseguem ficar em pé quando apoiados, mas não adquirem a habilidade de an

Nusinersena para tratamento da Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo II e III (início tardio): (maio 2021) / Nusinersen for the treatment of Spinal Muscular Atrophy 5q type II and III (late onset): (May 2021)

INTRODUÇÃO: A AME 5q é uma doença neuromuscular hereditária, caracterizada pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, que resulta em fraqueza muscular, geralmente simétrica, e atrofia atribuídas à disfunção e perda do neurônio motor. O diagnóstico é confirmado por meio de testes genéticos e moleculares. Clinicamente, a AME 5q é classificada em diferentes subtipos, com base na gravidade, no número de cópias SMN2 (e teoricamente com o nível de proteína de SMN, fornecendo uma base molecular para a classificação) e na idade de início dos sintomas, sendo então dividida em início precoce e tardio. A forma mais comum da doença é a AME 5q tipo I, caracterizada pelo início precoce da doença, antes dos seis meses de idade. A AME 5q de início tardio, classificada como tipos II a IV, apresenta, de uma forma geral, melhor prognóstico quando comparada à AME 5q tipo I. A AME 5q tipo II é caracterizada por ser sintomática, em geral, entre 6 e 18 meses de idade, a capacidade de sentar é geralmente alcançada por volta dos nove meses e os pacientes normalmente não ficam de pé ou andam independentemente. Embora a expectativa de vida seja reduzida nestes pacientes, a maioria chega à idade adulta. Os pacientes com AME 5q tipo III, com início do aparecimento dos sintomas entre as idades de 18 meses e a idade a

Nusinersena para tratamento da Atrofia Muscular Espinhal 5q tipo II e III (início tardio): (fev. 2021) / Nusinersen for the treatment of Spinal Muscular Atrophy 5q type II and III (late onset): (Feb 2021)

INTRODUÇÃO: A AME 5q é uma doença neuromuscular hereditária, caracterizada pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, que resulta em fraqueza muscular, geralmente simétrica, e atrofia atribuídas à disfunção e perda do neurônio motor. O diagnóstico é confirmado por meio de testes genéticos e moleculares. Clinicamente, a AME 5q é classificada em diferentes subtipos, com base na gravidade, no número de cópias SMN2 (e teoricamente com o nível de proteína de SMN, fornecendo uma base molecular para a classificação) e na idade de início dos sintomas, sendo então dividida em início precoce e tardio. A forma mais comum da doença é a AME 5q tipo I, caracterizada pelo início precoce da doença, antes dos seis meses de idade. A AME 5q de início tardio, classificada como tipos II a IV, apresenta, de uma forma geral, melhor prognóstico quando comparada à AME 5q tipo I. A AME 5q tipo II é caracterizada por ser sintomática, em geral, entre 6 e 18 meses de idade, a capacidade de sentar é geralmente alcançada por volta dos nove meses e os pacientes normalmente não ficam de pé ou andam independentemente. Embora a expectativa de vida seja reduzida nestes pacientes, a maioria chega à idade adulta. Os pacientes com AME 5q tipo III, com início do aparecimento dos sintomas entre as idades de 18 meses e a idade adulta, geralmente conseguem ficar em pé ou andar sem apoio, embora muitos percam essas habilidades posteriormente, com a progressão da doença. Têm expectativa de vida da população geral, mas com considerável fraqueza neuromuscular e heterogeneidade de sintomas e manifestações clínicas. Atualmente, não há tratamento medicamentoso incorporado ao SUS específico para o tratamento da AME 5q tipos II e III. O nusinersena foi incorporado apenas para os pacientes diagnosticados com AME 5q tipo I, que cumprem os critérios de elegibilidade do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). TECNOLOGIA: Nusinersena. PERGUNTA: Nusinersena é eficaz, efetivo e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q tipos II e III quando comparado ao tratamento convencional ou placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após busca sistematizada na literatura, um total de 11 estudos foram incluídos, entre eles um ECR, um ensaio clínico fase 1b/2a e nove estudos observacionais. Além disso, foi incluída uma análise integrada de ensaios clínicos, avaliando a segurança do nusinersena, como evidência complementar. As evidências são limitadas a curtos períodos de administração e de acompanhamento (entre 10 e 24 meses), a idade dos pacientes na linha de base difere entre os estudos e apenas três apresentaram grupo comparador. Não foram encontrados estudos que avaliassem ganho no tempo de sobrevida dos pacientes. O principal desfecho avaliado nos estudos foi a função motora medida por diferentes escalas e ferramentas. Na escala Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE), estudos com pacientes com idade média acima de 30 anos, com o tipo III, apresentaram melhores resultados (aumento médio da pontuação com relação à linha de base) do que os do tipo II. Por outro lado, estudos com pacientes mais jovens apresentaram melhores resultados para o tipo II. Nas escalas Upper Limb Module (ULM)/Revised Upper Limb Module (RULM) apenas três estudos apresentaram maior mudança de escore. Estes estudos têm como característica pacientes mais jovens na linha de base. Pacientes do tipo II apresentaram maior diferença média na escala RULM que os do tipo III. Por outro lado, em Maggi et al. (2020), os pacientes do tipo III deambulantes apresentaram aumento mediano de um ponto no escore em 10 meses e de dois pontos em 14 meses, ao passo que os não-deambulantes não apresentaram diferença no escore. A maior parte dos estudos relatou melhora no Teste de Caminhada de 6 Minutos (TC6M) em pacientes com o tipo III, enquanto Yeo et al. (2020) relatou estabilização. Com relação aos desfechos de segurança, os eventos adversos mais comuns foram aqueles relacionados à administração do medicamento - dor lombar, vômitos e cefaleia. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O modelo de custo-efetividade apresentado pelo demandante estima uma Razão de Custo Efetividade Incremental (RCEI) de R$ 396.086,00 por QALY ganho, levando em conta a qualidade de vida dos pacientes e cuidadores. Sem levar em consideração a qualidade de vida dos cuidadores, a RCEI passa para R$ 811.739,00 por QALY ganho. Esse resultado, entretanto, é baseado em um modelo que assume diversas premissas e estimativas com limitações, que pode ser decorrente, dentre outros fatores, da escassez de evidências robustas acerca do uso de nusinersena para pacientes com AME 5q de início tardio. O estudo usado como fonte para os desfechos do modelo inclui, em sua maioria, crianças mais jovens, não compreendendo todo o universo de pacientes com AME 5q de início tardio, principalmente aqueles com AME 5q tipo IIIb. Diante das incertezas, o demandante apresentou uma análise de sensibilidade probabilística variando todos os parâmetros que considerou incertos na análise, chegando a um intervalo de confiança de 95% da RCEI de R$ 720.517 a R$ 1.036.829 por QALY. Entretanto, não citou no relatório quais foram eles. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário estimado pelo demandante foi construído utilizando dados epidemiológicos internacionais, e variou de R$ 1,4 a R$ 2,1 bilhões, a depender da taxa de difusão da tecnologia entre os pacientes elegíveis. Na análise exploratória, considerando o uso do medicamento por 100% dos pacientes elegíveis, de acordo com a demanda epidemiológica, estima-se um custo acumulado em cinco anos de até R$ 9,06 bilhões; ao passo que na estimativa pela demanda aferida, com os pacientes cadastrados na Ouvidoria do MS, o custo variou de R$ 1,89 a R$ 2,41 bilhões acumulados em cinco anos, a depender da taxa de difusão da tecnologia e do preço do medicamento. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas seis tecnologias potenciais para o tratamento da atrofia muscular espinhal (AME) tipos II e III (amifampridina, apitegromabe, reldesemtiv, Risdiplam® e onasemnogeno abeparvoveque). Ademais, foram encontrados cinco pedidos de patentes relacionados ao medicamento nusinersena e depositados no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências recuperadas acerca do uso do nusinersena para pacientes com AME 5q de início tardio foram um ECR, um ensaio clínico de fase 1b/2a e nove estudos observacionais, sendo apenas o ECR e dois estudos observacionais controlados. A maior parte dos desfechos avaliados foram escalas de função motora, sendo possível observar em alguns estudos a relação entre a idade do paciente e o benefício obtido com nusinersena. O modelo de custoefetividade e a análise de impacto orçamentário propostos pelo demandante apresentam diversas limitações. As agências internacionais recomendam o uso do nusinersena sob diferentes condições, sejam acordos de preço, avaliação do desempenho ou restrição de idade no início do tratamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a Conitec, em sua 92ª reunião ordinária, no dia 05 de novembro de 2020, após discussão, decidiu, por maioria simples dos votos, pela não incorporação do nusinersena para AME tipos II e III. Considerou-se que dado o elevado custo do medicamento e seu uso por toda vida, as evidências de ganhos em escalas de função motora não foram valoradas como suficientes, sendo imprescindíveis estudos com dados mais robustos, demonstrando benefícios mais claros e segurança em longo prazo. CONSULTA PÚBLICA: a Consulta Pública nº 63 foi realizada entre os dias 25/11/2020 e 14/12/2020. Foram recebidas 5.950 contribuições, sendo 271 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 5.679 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Dentre as contribuições com teor técnico-científico, foram apresentados argumentos como o benefício do medicamento, ganhos motores, qualidade de vida e até mesmo de não progressão da condição. Também foram abordados aspectos relacionados ao potencial do medicamento propiciar uma vida normal aos pacientes, e de ser a única tecnologia disponível para o tratamento de pacientes com AME 5q tipos II e III no momento. Das 5.679 contribuições recebidas sobre experiência com a tecnologia ou opinião sobre a incorporação, 2.048 discordantes da recomendação preliminar. As contribuições apresentaram argumentação que também se baseiam nos efeitos positivos do medicamento, como melhora na função motora e respiratória e a interrupção da progressão da doença. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a maior parte dos membros concordou sobre haver benefício do tratamento, mas ainda permanecem incertezas acerca da magnitude e sustentabilidade deste benefício a longo prazo. Também foi ressaltado a existência alternativas terapêuticas no horizonte tecnológico. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 94ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2021, deliberaram, por maioria simples dos votos, recomendar a não incorporação do nusinersena para o tratamento de AME 5q tipos II e III (início tardio). Os membros presentes entenderam que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 590/2021.

Recommandations sur les informations requises pour le suivi de l'usage du nusinersen en contexte de vie réelle / Recommendations concerning the information required to monitor nusinersen use in real-world settings

INTRODUCTION: L'indication reconnue du nusinersen pour le traitement des personnes atteintes d'amyotrophie spinale (AS) 5q de type I a été modifiée en décembre 2018 pour y inclure les personnes présymptomatiques ainsi que celles atteintes des types II et III de la maladie, à la condition qu'un suivi clinique soit réalisé en contexte de vie réelle. L'Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) juge nécessaire de mettre de l'avant, pour des médicaments ciblés, la notion de promesse de valeur quand il en apprécie la valeur thérapeutique, en plus de valoriser les exigences de suivi clinique, et ce, afin d'assurer un accès équitable et raisonnable aux médicaments requis par l'état de santé des Québécois. Le ministère de la Santé et des Services sociaux a confié à l'INESSS le mandat de déterminer les informations minimalement requises pour effectuer le suivi de l'usage du nusinersen ainsi que la fréquence minimale à laquelle ces dernières devront être colligées pour les personnes présymptomatiques ainsi que celles atteintes des types I, II ou III. À terme, le suivi clinique permettra notamment de documenter les effets du nusinersen sur la capacité des personnes à conserver un état fonctionnel jugé cliniquement significatif, leur qualité de vie et leur espérance de vie. MÉTHODES: Pour réaliser ce mandat, les données issues de la littérature scientifique, l'information contextuelle ainsi que des savoirs expérientiels obtenus par la consultation des parties prenantes, de personnes atteintes d'AS et de proches aidants ont été colligés. Pour ce faire, une revue de la littérature a été effectuée afin de relever les informations qui ont été utilisées dans les études cliniques pour évaluer l'effet du nusinersen sur la fonction motrice et la qualité de vie des personnes atteintes d'AS. Pour recueillir les informations contextuelles et les savoirs expérientiels, un comité consultatif formé de professionnels de la santé et de représentants du Programme de gestion thérapeutique des médicaments (PGTM) a été constitué. Des consultations avec des personnes atteintes d'AS et des proches aidants ont complété la collecte des savoirs expérientiels. Le Canadian Neuromuscular Disease Registry a également été consulté. La triangulation des données issues de la littérature scientifique, de l'information contextuelle ainsi que des savoirs expérientiels a permis d'élaborer des recommandations préliminaires. Ces dernières ont ensuite été présentées aux membres du Comité scientifique d'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) pour délibération. RÉSULTATS: Les informations minimalement requises pour évaluer l'effet du nusinersen sur la fonction motrice devraient être obtenues par l'un ou plusieurs des outils de mesure de la fonction motrice suivants selon l'âge et le statut fonctionnel de la personne : le HINE section 2, le CHOP INTEND (ou le CHOP ATEND), le HFMSE, le RULM ou le 6MWT. Toutefois, un questionnement plus subtil de la personne atteinte ou de son proche aidant servira à recueillir, dans l'espace intitulé « Autres compétences motrices ¼, des informations non colligées par un des outils de mesure recommandés. Les informations minimalement requises pour évaluer l'effet du nusinersen sur la qualité de vie devraient être obtenues par les outils PedsQL 4.0 et 3.0 chez les personnes de 24 mois ou plus, de même que par l'outil de mesure SMAFRS pour évaluer la capacité fonctionnelle et par des données qualitatives sur les perceptions des personnes atteintes (ou d'un proche) et des professionnels de la santé. Les informations minimalement requises pour évaluer l'effet du nusinersen sur la fonction motrice, la qualité de vie, la capacité fonctionnelle, les perceptions des personnes atteintes et des professionnels de la santé ainsi que celles sur la fonction respiratoire et les traitements antérieurs ou en cours reçus pour modifier le cours de la maladie devraient être colligées minimalement à l'amorce du traitement puis aux 12 mois. Des informations complémentaires liées à la qualité de vie et à la capacité fonctionnelle, comme l'usage d'un support de ventilation, d'un tube gastro-intestinal, une chirurgie scoliotique ou simplement une hospitalisation, devraient être colligées aux 12 mois. L'information permettant de documenter l'effet du nusinersen sur l'espérance de vie des personnes atteintes d'AS devrait être colligée au moyen de la date de décès si cet événement survient. La date d'arrêt du nusinersen devrait elle aussi être colligée si cet événement survient. Les informations sur l'administration du nusinersen et la tolérance à ce médicament devraient être colligées à chaque administration. Les interventions supplémentaires effectuées lors de son administration devraient être colligées au moment de chaque administration afin de documenter l'organisation des soins et services. Finalement, les informations permettant de caractériser chaque utilisateur de nusinersen devraient être colligées au moment de l'administration de la première dose du médicament. CONCLUSIONS: En décembre 2018, l'INESSS recommandait à la ministre d'ajouter une indication reconnue au nusinersen sur la Liste des médicaments ­ Établissements pour le traitement des enfants atteints d'AS 5q présymptomatique et de modifier l'indication reconnue pour le traitement des personnes atteintes d'AS 5q de type I, pour y inclure le type II et le type III de la maladie, si son utilisation est encadrée par une indication reconnue qui favorise un usage approprié, si un suivi clinique est mis en place et si le fabricant participe à l'atténuation du fardeau économique. Les recommandations du présent avis ont pour objectif de satisfaire à l'une des conditions émises, soit la réalisation d'un suivi clinique des personnes atteintes de l'AS 5q de tous types. Ainsi, des recommandations visant à développer une approche d'évaluation en contexte de vie réelle ont été élaborées. Ces recommandations portent sur les informations minimalement requises pour documenter l'usage du nusinersen en contexte de vie réelle particulièrement au regard de certains paramètres d'efficacité et d'innocuité, de même que relativement à son administration et aux répercussions sur l'organisation des services intrahospitaliers. La fréquence à laquelle les établissements de santé devraient transmettre les informations ainsi que les actions à entreprendre afin de mettre en place ce suivi clinique restent à définir avec le ministère de la Santé et des Services sociaux.

INTRODUCTION: The recognized indication for nusinersen in the treatment of individuals with 5q spinal muscular atrophy (SMA) type I was modified in December 2018 to include presymptomatic individuals and those with type II or III of the disease, provided that clinical monitoring in a real-world setting is carried out. The Institut national d'excellence en santé et en services sociaux (INESSS) considers it necessary to advocate, for targeted drugs, the notion of value promise when if assesses their therapeutic value, in addition to emphasizing the clinical monitoring requirements, in order to ensure equitable and reasonable access to the drugs Quebecers require for their health. The Ministère de la Santé et des Services sociaux asked INESSS to determine the minimum information required to monitor nusinersen use and the minimum frequency at which this information should be gathered for presymptomatic individuals and those with type I, II or III. Ultimately, clinical monitoring will make it possible, among other things, to document the impact of nusinersen on their ability to maintain a functional status deemed clinically meaningful, their quality of life and their life expectancy. METHODS: For the purposes of this request, we gathered data from the scientific literature, contextual information, and experiential knowledge obtained from consultations with stakeholders, SMA patients and caregivers. A literature review was conducted to glean the data that were used in clinical studies to assess the impact of nusinersen on SMA patients' motor function and quality of life. To gather contextual information and experiential knowledge, an advisory committee consisting of health professionals and representatives from the Programme de gestion thérapeutique des médicaments (PGTM) was formed. Consultations with SMA patients and caregivers completed the gathering of experiential knowledge. The Canadian Neuromuscular Disease Registry was consulted as well. Triangulating the data from the scientific literature, the contextual information and the experiential knowledge enabled us to develop preliminary recommendations, which were then submitted to the members of the Comité scientifique d'évaluation des médicaments aux fins d'inscription (CSEMI) for deliberation. RESULTS: The minimum information required to assess the impact of nusinersen on motor function should be obtained using one or more of the following motor function measurement tools, depending on the patient's age and functional status: the HINE Section 2, the CHOP INTEND (or the CHOP ATEND), the HFMSE, the RULM, or the 6MWT. However, more subtle questioning of the patient or his/her caregiver will be used to record, in the space marked "Other motor skills", information not obtained with one of the recommended measurement tools. The minimum information required to assess the impact of nusinersen on quality of life should be obtained using the tools PedsQL 4.0 and 3.0 for patients 24 months of age or older, along with the SMAFRS, a measurement tool for assessing functional capacity, and qualitative data on patients' (or a caregiver's) and health professionals' perceptions. The minimum information required to assess the impact of nusinersen on motor function, quality of life, functional capacity, patients' and health professionals' perceptions, and perceptions of respiratory function and of previous or current treatments administered to modify the course of the disease should be gathered at least at the start of treatment and then every 12 months. Additional information regarding quality of life and functional capacity, such as the use of ventilation support or a gastrointestinal tube, scoliosis surgery or, simply, hospitalization, should be gathered every 12 months. Information for documenting the impact of nusinersen on the life expectancy of SMA patients should be gathered using the date of death, if applicable. The nusinersen stop date should also be recorded, if applicable. Information on nusinersen administration and tolerance of this drug should be gathered at each administration. Additional procedures performed during its administration should be recorded at the time of each administration in order to document the organization of care and services. Lastly, information for profiling each nusinersen user should be gathered at the time of the first dose of the drug. CONCLUSIONS: In December 2018, INESSS recommended to the Minister that a recognized indication for nusinersen be added to the List of Medications ­ Institutions for the treatment of children with presymptomatic 5q SMA and that the recognized indication for the treatment of patients with 5q SMA type I be modified to include types II and III of the disease, if its use is guided on a recognized indication that promotes appropriate use, if clinical monitoring is put in place and if the manufacturer helps mitigate the economic burden. The recommendations in this report are intended to fulfill one of the conditions set out, namely, providing clinical monitoring of patients with SMA 5q of all types. Thus, recommendations aimed at developing an approach to evaluation in a real-world setting have been drawn up. These recommendations concern the minimum information required for documenting the use of nusinersen in a real-world setting, particularly with regard to certain efficacy and safety parameters, and to its administration and the repercussions on the organization of intrahospital services. The frequency at which health-care institutions should share the information and the measures to be taken to implement this clinical monitoring remain to be defined with the Ministère de la Santé et des Services sociaux

Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da atrofia muscular espinhal (AME) / Monitoring the technological horizon: Drugs under development for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA)

A DOENÇA: As Atrofias Musculares Espinhais (AME) são um conjunto de doenças neuromusculares de etiologia genética relacionadas à hereditariedade de genes autossômicos recessivos. Os sinais e sintomas da AME são provenientes da degeneração e perda dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva. Essas atrofias apresentam grande variabilidade clínica ocasionada pela perda ou deficiência da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN - do inglês: Survival Motor Neuron). A maioria dos casos (95-98%) ocorre pela deleção homozigótica do gene SMN1, porém também pode ser decorrente de mutação heterozigótica pontual em um dos alelos desse gene. A mutação do gene SMN1 no cromossomo não sexual de número cinco, específica no loci denominado 5q11-13, dá origem à AME proximal ou denominada 5q. Essa mutação leva a uma troca de uma base nitrogenada citosina para timina, ocasionando a deleção do éxon 7. Dessa forma, essa mutação resulta em um RNA mensageiro (RNAm) encurtado, que codifica proteínas SMN truncadas, em menor quantidade e mais instáveis, sendo rapidamente degradadas. Um outro gene, o SMN2, também produz proteínas SMN, similares às transcritas pelo gene SMN1, contudo em uma quantidade menor. Assim, a presença do gene SMN2 em pacientes com AME mimetizam as manifestações clínicas da doença, ou seja, funciona como uma reserva de segurança para a perda do gene SMN. TRATAMENTO: Atualmente, o tratamento farmacológico da AME é limitado. Três medicamentos possuem registros de comercialização no mundo com indicação em bula para a doença. São eles: nusinersena, onasemnogeno abeparvoveque e ridisplam, este último registrado pelo Food and Drug Administration (FDA) em agosto de 2020. Os dois primeiros já estão registrados também no Brasil. O nusinersena é um medicamento administrado por via intratecal que atua como um oligonucleotídeo. antissenso (ou antissentido). Por meio de uma ligação à região intrônica 7, o nusinersena impede que os fatores de silenciamento/remoção intrônicos processem e removam o éxon 7 do RNAm do gene SMN2. A retenção do éxon 7 no RNAm de SMN2, permite a leitura e tradução correta destes genes, potencializando a produção de proteína funcional relacionada com a sobrevivência do neurônio motor, a proteína SMN (13). O medicamento foi registrado pelo FDA em 2016 e pela Anvisa em 2017. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para AME, foram consultados os sítios eletrônicos ClinicalTrials. gov, Embase, Medline (via PubMed) e no Google Acadêmico utilizando os termos "Spinal Muscular Atrophy". As buscas foram realizadas em 17 de julho de 2019. Consideraram-se as tecnologias a partir da fase II de pesquisa clínica, com a AME como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. Posteriormente, utilizando-se os códigos de registro do ClinicalTrials.gov referentes aos estudos clínicos com os medicamentos identificados na etapa descrita no parágrafo anterior e aos nomes de cada uma dessas tecnologias, realizou-se busca nas bases de dados MEDLINE (via PubMed) e EMBASE, para a pesquisa de resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos também foi realizada. MEDICAMENTOS EM FASE DE PESQUISA CLÍNICA: Modificador do padrão de splicing. Firefish. Sunfish. Jewelfish. Firefish + Sunfish + Jewelfish. Branaplan. Terapia Gênica: Onasemnogeno Abeparvoveque. Modificadores da Contração Muscular: Piridostigmina. CK-212707/ CK-107. SRK-015. Amifampridina. Anti-Inflamatório não Esteroidal que Altera os Níveis de Proteína SMN: Celecoxibe. LIMITAÇÕES: A maioria dos estudos localizados ainda está em andamento, estando disponíveis apenas resultados de análises interinas ou parciais apresentados em eventos científicos. Deste modo, as informações estão disponíveis apenas por meio de resumos ou pôsteres e alguns dados relevantes não estão disponíveis. No estudo FIREFISH, foi relatado que mais pacientes em uso de risdiplam não tiveram complicações decorrentes da doença, mas não informa quantos ou qual a proporção de indivíduos que apresentaram este resultado (19­22). Já a respeito do estudo SUNFISH, os autores reportaram a ocorrência de eventos adversos leves, mas não informaram a natureza e tipo destes eventos. INFORMAÇÕES ADICIONAIS: O Institute for Clinical and Economical Review (ICER) publicou relatório comparando o onasemnogeno abeparvoque ao nusinersena em termos clínicos e econômicos. No caso do nusinersena, os benefícios são mais evidentes entre pacientes pré-sintomáticos. Ambas as terapias possuem custo elevado e as análises de custo-efetividade do nusinersena mostram valores de custo-efetividade incremental superiores aos comumente aceitos nos Estados Unidos, tanto para anos de vida ajustados à qualidade (AVAQ) quanto para anos de vida ganhos (AVG). Quanto ao onasemnogeno abeparvoveque, no momento da avaliação ainda não havia sido definido um preço para o medicamento, embora os autores acreditem que ele também apresentará custo elevado e razão de custo efetividade incremental, seja por anos de vida ajustados à saúde, ou por anos de vida ganho superior aos limiares de custo-efetividade comumente utilizados. A conclusão dos autores do relatório foi de que ambas as terapias poderiam trazer benefícios clínicos importantes ao paciente, em termos de mortalidade, necessidade de ventilação mecânica e marcos de desenvolvimento motor para pacientes com AME tipo I. Ao obter aprovação do FDA, o onasemnogeno abeparvoveque teve seu preço estipulado em 2,1 milhões de dólares. A empresa fabricante do medicamento informou que irá trabalhar com os pagadores para implementar acordos de 5 anos baseados em desfechos e em opções de pagamentos ao longo do tempo. Estas informações, embora sejam provenientes de um cenário diferente do brasileiro, podem trazer questões relevantes para tomadas de decisão acerca de incorporações. Embora os Estados Unidos e o Brasil apresentem diferenças quanto ao cenário econômico e o tipo de sistema de saúde, problemas relacionados a restrições orçamentárias ocorrem em ambas as nações. Em termos de custo-efetividade, embora não tenham sido realizadas análises econômicas, é provável que ambos os medicamentos apresentem razões de custo-efetividade incremental elevadas. CONCLUSÕES: A AME é uma doença altamente incapacitante e é a causa mais comum de mortalidade infantil dentre as condições hereditárias. Sua heterogeneidade clínica resulta em dificuldades para o desenvolvimento de terapias efetivas e de estudos clínicos adequados. O objetivo do tratamento é promover melhoras na função motora e retardar a progressão de doença. Nos últimos dois anos, a perspectiva de tratamento medicamentoso da AME apresentou um avanço. O medicamento nusinersena possui registro no Brasil e foi incorporado ao SUS no primeiro semestre de 2019 para o tratamento de AME 5q tipo I. O onasemnogeno abeparvoveque foi registrado em agosto de 2020 para uso no Brasil, indicado para pacientes com AME com menos de dois anos de idade, e ainda carece de avaliação para incorporação no SUS (Informação atualizada em 24/09/ 2020). Por sua vez, o risdiplam foi registrado no FDA em agosto de 2020. A principal vantagem do risdiplam se deve ao fato da sua administração ser por via oral, porém o medicamento apresenta uso contínuo. A comparação publicada em 2019 pelo ICER quanto aos as pectos clínicos e econômicos do nusinersena e do onasemnogeno abeparvoveque conclui que ambas terapias trazem benefícios clínicos importantes para pacientes com AME 5q tipo I, sendo os efeitos do nusinersena mais evidentes em pacientes com AME pré-sintomática. As análises econômicas mostraram que as razões de custo-efetividade do nusinersena superam os limiares comumente aceitos nos Estados Unidos para AVAQ e AVG. Embora o onasemnogeno abeparvoveque não tivesse preço definido no momento da análise, é esperado que a mesma tendência seja observada. Foram localizadas ainda seis tecnologias em investigação (branaplan, piridostigmina, reldesemtiv, SRK-15, amifampridina, celecoxibe), entretanto, ainda em fases iniciais de estudo, com pouca ou nenhuma informação sobre seus resultados. Além disso, o perfil de segurança e eficácia dessas tecnologias precisa ser confirmado por meio de mais estudos clínicos comparativos. Desta forma, verifica-se que há no horizonte tecnológico potenciais tecnologias em desenvolvimento e que futuramente poderão ser utilizadas no tratamento da AME.

Nusinersen en atrofia muscular espinal / Nusinersen in spinal muscular atrophy

INTRODUCCIÓN: La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la afectación de las células del asta anterior de la médula espinal (neuronas motoras), que cursa con debilidad proximal simétrica y atrofia progresiva de los grupos musculares. Es una patología poco frecuente, altamente discapacitante y con elevada mortalidad en sus formas más graves. Tiene una incidencia aproximada de 1 cada 6.000/10.000 nacidos vivos, y constituye la principal causa de mortalidad infantil por una enfermedad genética. Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la AME; sólo se dispone de tratamiento sintomático para retrasar la progresión de la enfermedad y sus efectos discapacitantes, y tratamiento de sostén nutricional, ventilatorio y neuromuscular para mitigar sus complicaciones. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y políticas de cobertura de nusinersen para el tratamiento de la atrofia muscular espinal y el impacto presupuestario de su potencial inclusión en la cobertura del sistema de salud. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Nusinersen (ISIS-SMNRx o ISIS 396443, SPINRAZANR) es un oligonucleótido antisentido, diseñado para alterar el empalme de ARN mensajero del gen SMN2 y aumentar la síntesis de proteína SMN funcional compensando así la ausencia de proteína SMN protectora, causada por el defecto en el gen SMN1, y la consecuente atrofia muscular. Se encuentra aprobado por FDA (Food and Drug Administration) y EMA (European Medicines Agency) para el tratamiento de AME6. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando las siguientes palabras claves: nusinersen (all) OR spinraza (all). Se exploraron las siguientes bases de datos: PubMed, Cochrane Library, Biblioteca Virtual en Salud, Biblioteca Central de Medicina (RIMA), Epistemonikos, Tripdatabase, Lilacs, NICE, National Guidelines Clearinghouse, Scielo, Clinical Trials, Orphanet. También se realizó búsqueda manual. Se encontraron 5 estudios8­12, todos ellos financiados por el productor de la tecnología, de los cuales se seleccionaron 2 estudios de fase 3.8,9 Se consideraron además documentos de aprobación de FDA13, EMA14y NHS15.Se revisó información aportada por el fabricante, que solicitó un registro especial. RESULTADOS: Existe evidencia de que el nusinersen para AME tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica, así como también mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (por ejemplo sentarse, permanecer de pie o caminar) hasta por lo menos los 13 meses de observación. Por otro lado, si bien existe evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con AME tipo II que muestra una mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento, no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con AME de inicio luego de los 20 meses de edad (la mayoría de los pacientes con diagnóstico de AME tipo III y todos los tipo IV). La incidencia global de Efectos Adversos (EAs) resultó similar en los grupos nusinersen y control, al igual que los EAs moderados o graves. Sin embargo, una comunicación de julio de 2018 del productor de la tecnología revela que se han notificado casos de hidrocefalia comunicante no asociada a meningitis ni a hemorragia en pacientes tratados con nusinersen. Varios de estos pacientes fueron tratados mediante la colocación de una Válvula de Derivación Ventriculoperitoneal (VDVP). La eficacia o riesgos de nusinersen tras la implantación de una VDVP se desconocen. No hay información fehaciente más allá del seguimiento publicado y a largo plazo. CONCLUSIONES: Existe evidencia proveniente de un único ensayo clínico aleatorizado con seguimiento a 13 meses que muestra que nusinersen para pacientes con Atrofia Muscular Espinal tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica, así como también mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (sentarse, permanecer de pie, caminar). Existe evidencia proveniente de un único ensayo clínico sobre la utilización de nusinersen en pacientes con Atrofia Muscular Espinal tipo II, que muestra una mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento en el subgrupo de pacientes con edad de comienzo menor a los 20 meses, aunque no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con Atrofia Muscular Espinal de inicio luego de los 20 meses de edad (la mayoría de los AME tipo III y todos los tipo IV).

Nusinersena para atrofia muscular espinhal 5q / Nusinersena for spinal muscle atrophy 5q

INTRODUÇÃO: As Atrofias Musculares Espinhais são um grupo de doenças neuromusculares hereditárias autossômicas recessivas caracterizadas pela degeneração dos neurônios motores na medula espinhal e tronco encefálico, resultando em fraqueza muscular progressiva. Com um diagnóstico difícil e geralmente determinada por sinais clínicos, a doença é caracterizada por prejudicar os movimentos voluntários mais simples, como sustentar a cabeça, sentar ou andar. A AME é dividida em quatro tipos, sendo o primeiro de maior gravidade e o último, menos agressivo, com manifestação tardia e perda de função motora gradativa. TECNOLOGIA: Nusinersena. PERGUNTA: Nusinersena é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com diagnóstico de AME 5q quando comparado ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Dois ensaios clínicos randomizados (ECR), um estudo de extensão e seis relatos de coorte foram encontrados. Dos ECR, um avaliou o uso de nusinersena em pacientes com AME de início precoce (ou tipo 1) e o outro AME de início tardio. O ECR avaliando AME 5q tipo 1 encontrou diferenças estatisticamente significantes entre o grupo em uso do medicamento e o controle na melhora do escore HINE 2, sobrevida livre de evento, CHOP INTEND e morte. Já para os desfechos proporção de pacientes que passaram a requerer ventilação mecânica e incidência de eventos adversos (EA) não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos. Pacientes com menor tempo de duração da doença tiveram melhores resultados com o uso do nusinersena em relação à mortalidade e uso de ventilação mecânica. O outro ECR, de pacientes com AME 5q de início tardio, avaliou o ganho motor pela escala HFMSE, sendo maior no grupo nusinersena quando comparado ao controle. Os desfechos secundários não apresentaram diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, assim como a segurança. Os estudos avaliando a efetividade correspondiam a relatos de Programas de Acesso Expandido de cinco países, para AME 5q tipo 1. Observou-se maior benefício com nusinersena no escore CHOP INTEND nas crianças que iniciaram o tratamento até os sete meses de idade. Quanto ao HINE 2, os pacientes atingiram uma melhora variando de 1,26 a 1,5 após o período de uso do nusinersena. Em relação à função respiratória, 10 a 18% dos pacientes em tratamento passaram a necessitar de suporte ventilatório. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-utilidade foi realizada para os dois tipos considerados no relatório: AME 5q de início precoce e AME 5q de início tardio. Para AME 5q de início precoce a RCEI calculada considerando qualidade de vida (QV) de pacientes e cuidadores foi de R$749.276,00 por ano de vida ajustado a qualidade (QALY) ganho e de R$ 1.023.351,00 por QALY, computando apenas QV de pacientes. Já a de início tardio apresentou RCEI de pacientes e cuidadores de R$ 410.783,00 por QALY ganho e de R$ 841.859,00 por QALY computando apenas a QV de pacientes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se um gasto de R$122,6 a R$217,1 milhões no primeiro ano após a incorporação de nusinersena. No quinto ano, o impacto financeiro para o SUS pode variar entre R$ 359,3 e R$ 456,8 milhões. Considerando o total acumulado em cinco anos, prevê-se uma variação de R$ 1,2 a mais de R$ 1,6 bilhão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O nusinersena apresenta resultados de eficácia e segurança plausíveis para o tratamento de indivíduos com AME 5q tipo I. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes em sua 75ª reunião ordinária, no dia 14 de março de 2019, indicaram que o tema seja submetido à Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação no SUS do nusinersena para o tratamento da AME 5q tipo I com os seguintes condicionantes: para pacientes com menos de 7 meses de vida, com início de tratamento até 13 semanas após o diagnóstico e com diagnóstico genético confirmatório; atendimento em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares; protocolo clínico e diretrizes terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos; e doação pela empresa fabricante das 3 primeiras doses do tratamento de cada paciente. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 12 foi realizada entre os dias 19/03/2019 e 28/03/20119. Foram recebidas 41.787 contribuições, sendo 494 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 41.293 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Das contribuições sobre experiência e opinião, 1.621 foram contrárias (800 parcialmente contrárias e 821 totalmente contrárias) e 39.672 a favor (26.767 parcialmente, 12.905 totalmente) da recomendação preliminar da CONITEC. Já em relação às contribuições técnicas, foram recebidas 40 contribuições contrárias (28 totalmente contrárias e 12 parcialmente contrárias) e 454 contribuições favoráveis (110 totalmente favoráveis e 344 parcialmente favoráveis) à recomendação preliminar da CONITEC. Apesar do grande volume de contribuições recebidas, não foram identificadas novas evidências que alterassem o sentido da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 76ª reunião ordinária, no dia 04 de abril de 2019, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação no SUS do nusinersena para AME 5q tipo I, para pacientes com diagnóstico genético confirmatório que não estejam em ventilação mecânica invasiva permanente contínua (24 horas por dia). O atendimento dos pacientes deverá ser realizado em centros de referência com a disponibilização de cuidados multidisciplinares, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (com estabelecimento de critérios de inclusão, exclusão e interrupção); avaliação da efetividade clínica; reavaliação pela CONITEC em 3 anos e negociação de preço com a empresa fabricante do medicamento. A CONITEC informa que caso sejam apresentadas evidências adicionais sobre eficácia, efetividade e segurança do nusinersena para tratamento dos tipos II e III de AME 5q, o tema poderá ser reavaliado. DECISÃO: Incorporar o nusinersena para atrofia muscular espinhal (AME) 5q tipo I, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 24, publicada no Diário Oficial da União nº 79, seção 1, página 52, em 25 de abril de 2019.

Nusinersen (Spinraza®) en atrofia medular espinal / Nusinersen (Spinraza®) in spinal cord atrophy

INTRODUCCIÓN: Las atrofias musculares espinales (AME) son un grupo de trastornos genéticos que producen degeneración de las moto neuronas del asta anterior medular, ocasionando debilidad muscular progresiva. La más frecuente de ellas es la debida a la alteración del gen SMN1, localizado en el cromosoma 5q13, que produce atrofia muscular progresiva de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad. Fue primeramente descrita por Werdnig (1890) y Hoffmann (1983). Tiene una herencia autosómica recesiva. En último término, los enfermos con el tipo de AME más grave pueden quedar totalmente paralizados y presentan dificultades al realizar las funciones vitales básicas, como respirar y tragar. La pérdida o defecto en el gen SMN1 impide la producción de proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN). La intensidad de la AME está relacionada con la magnitud de carencia de la proteína de SMN. Las personas con AME de Tipo I - la forma que requiere los cuidados más intensivos y atentos - producen muy poca proteína SMN y no consiguen sentarse sin ayuda o vivir más de dos años sin asistencia respiratoria. Por otro lado, quienes padecen AME de tipo II o III, producen cantidades mayores de proteína SMN y presentan formas de AME menos graves, pero que siguen alterándoles la calidad de vida y los años de vida. La AME se clasifica clínicamente en cuatro grandes grupos, en función de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución. Los diferentes fenotipos se correlacionan con el número de copias del gen SMN2. TRATAMIENTO: Depende de la gravedad de la enfermedad y se fundamenta en el soporte respiratorio y nutricional, así como el manejo de la escoliosis neuromuscular y las contracturas musculotendinosas mediante ortesis, terapia física y cirugía. El incremento de la supervivencia asociado a cuidados de soporte más agresivos se ve bien reflejado en algunas publicaciones, según se use la variable combinada (asociada a tiempo hasta necesidad de ventilación permanente) o no. Así por ejemplo, en un estudio retrospectivo, los pacientes con AME tipo 1 nacidos entre 1980-94 tuvieron una edad mediana al fallecimiento de 8,5 meses vs. > 100 meses para aquellos nacidos entre 1995-2006 (cuando los cuidados de soporte se instauraron), y para la variable combinada fue 7,5 vs. 24 meses respectivamente. Aún a pesar de la optimización y estandarización de los cuidados la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria son progresivas, resultando en una muerte prematura en las formas más graves y una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta. NUEVOS TRATAMIENTOS: Los oligonucleótidos antisentido (familia de fármacos a la cual pertenece nusinersen) son análogos a secuencias específicas de ARN que se unen al preARN y omiten o añaden exones en su transcripción a ARNm. Se acoplan a moléculas diferentes que les confieren estabilidad, resistencia a endonucleasas y mejoran su penetración en tejidos y células. Unidos a péptidos, los oligonucleótidos antisentido pueden incrementar la penetración celular. En el caso de la AME, el oligonucleótido antisentido que inhibe al silenciador del splicing N1 (ISSN1), situado en el intrón 7 del gen SMN2, promueve la inclusión del exón 7 en el ARNm (full length SMN2) y permite así formar la proteína SMN2 completa. DISCUSIÓN: En el caso del estudio ENDEAR, se han empleado dos variables principales: una combinada ("tiempo hasta la muerte o ventilación permanente") y otra de función muscular ("porcentaje de respondedores en la valoración de la función motora según sección 2 de la escala HINE"). Ambas se consideraron adecuadas para establecer diferencias de resultados, aunque su significación clínica en función de impacto sanitario no infiere mejoría en la supervivencia o la calidad de vida percibida. Los criterios de selección de pacientes (aplicados de manera rigurosa) parecen ser apropiados para estimar el efecto del fármaco en la población con AME tipo I. Sin embargo se carece de información importante respecto al tipo de cuidado al momento de incorporación al estudio. Se ha descrito que la supervivencia de los pacientes con AME tipo I se prolonga mediante estrategias de cuidados más invasivos en comparación con aquellos más conservadores, implicando soporte nutricional dependiente de una gastrostomía y ventilación no invasiva o soporte ventilatorio / traqueotomía. Por tanto, la posibilidad de ofrecer diferentes estrategias de cuidados en cada uno de los grupos podría suponer un sesgo. Aunque el diseño doble ciego minimiza la posibilidad de una atención diferencial entre los grupos, se hubiese requerido mayor especificación, en la publicación o en el protocolo del ensayo, de los estándares de cuidados, sobre todo nutricionales y respiratorios, seguidos durante el mismo, tanto para homogenizar los cuidados recibidos en los diferentes centros, como para conocer la situación basal (en términos de proactividad de los cuidados de soporte) bajo las que nusinersen ha demostrado el beneficio. CONCLUSIÓN: En la AME tipo I, nusinersen ha demostrado reducir el riesgo de muerte o ventilación permanente (HR = 0,53 IC 95 % 0,3156 - 0,8902) de forma estadísticamente significativa frente a placebo. Dicho beneficio ha sido mayor en aquellos pacientes con duración de la enfermedad inferior a 13,1 semanas (mediana). En el análisis de las variables por separado, los resultados han demostrado el beneficio de nusinersen en supervivencia global, pero no ha conseguido demostrar mejora estadísticamente significativa en el tiempo hasta la necesidad de ventilación permanente. En la valoración de hitos motores alcanzados, nusinersen obtiene un 51% de respondedores frente a placebo (0 %), aunque la tasa de respondedores disminuye bajo otras definiciones de "respondedor" más exigentes. En la AME tipo II y tipo III, nusinersen ha demostrado un efecto positivo sobre la función motora (con un aumento de casi 5 puntos en la escala de valoración a los 15 meses), sin datos en supervivencia, ni función respiratoria. La iniciación más temprana del tratamiento luego del inicio de los síntomas, dio como resultado una mejoría más temprana y mayor en la función motora, que aquellos con inicio tardío del tratamiento. No se dispone de resultados a largo plazo, tampoco se ha evaluado el fármaco en AME tipo 0 ni IV, ni en pacientes con AME II o III con una evolución de la enfermedad avanzada y la evidencia en pacientes con 4 copias de SMN2 es muy limitada. No se ha evaluado la calidad de vida de los pacientes. Se han descripto eventos adversos de riesgo que deben ser considerados en la ecuación final de eficacia del tratamiento (en particular debidos a la forma de administración). Aunque aún sin evidencia científica concluyente, existirían otras opciones terapéuticas (todas de alto costo) con mejor posología y vía de administración más simple, con lo cual los aportes de la investigación podrían ofrecer potencialmente novedades y alternativas de comparación con diferentes perfiles de riesgo/beneficio.

Protocolo para la evaluación rápida de la efectividad clínica y seguridad del nusinersen en el tratamiento de pacientes con atrofia muscular espinal 5q / Protocol for the rapid evaluation of the clinical effectiveness and safety of nusinersen in the treatment of patients with spinal muscular atrophy 5q

OBJETIVO Y ALCANCE DE LA EVALUACIÓN: Esta evaluación tiene como propósito determinar la efectividad clínica y la seguridad comparativas del uso del nusinersen en el tratamiento de pacientes con atrofia muscular espinal 5q. El alcance de la presente evaluación es netamente consultivo. Este reporte no tiene como propósito concluir o recomendar si la tecnología bajo estudio debería ser incluida en el plan de beneficios en salud o si debería financiarse con recursos públicos asignados a la salud, tampoco tiene como objetivo formular recomendaciones para la práctica clínica. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN EN ESTRUCTURA PICOT: Cada uno de los elementos que componen la pregunta de la presente revisión, fueron validados por el grupo desarrollador, integrado por neurólogos infantiles y un epidemiólogo clínico experto en síntesis de evidencia. En la formulación de la pregunta también se capturaron las preferencias de los pacientes y sus cuidadores, en términos de los desenlaces críticos para la evaluación del nusinersen. Para este grupo, los desenlaces reconocidos de especial interés fueron: progresión de la enfermedad (entendida como: movilidad, capacidad respiratoria, debilidad y complicaciones tipo escoliosis), mortalidad, calidad de vida, y eventos adversos serios (principalmente, a nivel hepático y renal). PREGUNTAS DE CONSULTA PÚBLICA: ¿Existen estudios que cumplan los criterios de elegibilidad descritos en este protocolo? Por favor, mediante un correo a contacto@iets.org.co, cite las fuentes correspondientes o remita las publicaciones en texto completo. Nota: la información suministrada será analizada por el grupo desarrollador de la evaluación. Su consideración en el reporte final será a discreción del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud, IETS.

Nusinersen en atrofia muscular espinal / Nusinersen in spinal muscular atrophy

CONTEXTO CLÍNICO: La Atrofia Muscular Espinal (AME) engloba un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas hereditarias caracterizadas por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la medula espinal. Con una incidencia de 1 cada 25.000 nacidos vivos constituye la principal causa de mortalidade infantil por una enfermedad genética. Es una enfermedad autosómica recesiva provocada en el 90% de los casos por la deleción/mutación homocigota del gen de sobrevida de la motoneurona 1 (SMN, del inglés Survival of Motor Neuron) localizado en el cromosoma 5q.1 Si bien se desconoce la función de la proteína transcripta por el gen, parecería estar involucrada en múltiples funciones esenciales de las neuronas motoras (metabolismo del ARN, su procesamiento y empalme, apoptosis, transporte axonal). TECNOLOGÍA: El nusinersen (Spinraza®, Biogen Inc.) es un oligonucleótido antisentido de administración intratecal. Las pequeñas moléculas de ARN que lo componen están diseñadas para unirse a secuencias complementarias del gen SMN2 lo que provocaría la inhibición del proceso de splicing alternativo y um incremento en los niveles de proteína SMN funcional. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso nusinersen para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de atrofia muscular espinal. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECA, cinco documentos de ETS, tres guías de práctica clínica y 14 documentos referentes a políticas de cobertura. No se encontraron ECAs que evaluaran nusinersen en pacientes con inicio de los síntomas luego de los 20 meses (AME tipo III y IV). CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad proveniente de un solo ensayo clínico aleatorizado con seguimiento a um año muestra que nusinersen para atrofia muscular espinal tipo I disminuye la mortalidad y el requerimiento de asistencia respiratoria mecánica, así como mejora la función motora permitiendo el desarrollo y la adquisición de ciertas habilidades (sentarse, permanecer de pie, caminar, etc.). Evidencia de alta calidad sobre el uso de nusinersen en atrofia muscular espinal tipo II muestra uma mejora en la función motora a los 15 meses de tratamiento, aunque no se encontró evidencia sobre efectos en la mortalidad, el requerimiento de asistencia respiratoria o la calidad de vida. No se encontró evidencia sobre el uso de nusinersen en pacientes con atrofia muscular de inicio luego de los 20 meses de edad (tipos III y IV). No se encuentra autorizado por ANMAT, pudiendo importarse como medicamento de uso compasivo. La Agencia Canadiense de Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias y el Centro Nacional de Farmacoeconomía de Irlanda consideran a nusinersen no costo-efectivo y con un alto impacto presupuestario. Solo Alemania, Australia y los financiadores de Estados Unidos contemplan su cobertura, con restricciones en su indicación y/o luego de una reducción sustancial de precios.

Nusinersen para o tratamento da atrofia muscular espinhal / Nusinersen for the treatment of spinal muscular atrophy

TECNOLOGIA: Spinraza® (Nusinersen). INDICAÇÃO NA BULA: tratamento da atrofia muscular espinhal. PERGUNTA: eficácia e segurança do nusinersen em indivíduos com atrofia muscular espinhal. EVIDÊNCIAS: Foi encontrado e incluído um ensaio clínico aberto de fase II. Os participantes elegíveis eram de ambos os sexos, com idade entre três semanas e sete meses, com início dos sintomas da atrofia muscular espinhal entre três semanas e seis meses. Os quatro primeiros participantes receberam doses de ataque de 6 mg de nusinersen nos dias 1, 15 e 85 e, em seguida, 12 mg no dia 253 e a cada 4 meses (grupo de 6-12 mg). Os 16 participantes seguintes receberam doses de 12 mg no mesmo esquema (grupo de 12 mg). Todos os participantes apresentaram eventos adversos (570 eventos no total) durante o estudo, sendo a maioria leve (359 eventos [63%]) ou moderado (153 eventos [27%]). Houve 77 eventos adversos graves relatados em 16 participantes, todos considerados pelos investigadores do estudo como não relacionados ou improváveis de serem relacionados com o medicamento. Foram observadas melhorias incrementais nos estádios motores do desenvolvimento no Exame Neurológico Infantil de Hammersmith - Parte 2 em 16 dos 19 participantes em comparação com a linha de base (p = 0,0002). A função motora, avaliada pelo teste de função motora do Hospital Infantil da Filadélfia para Testes Infantis de Transtornos Neuromusculares mostrou um aumento médio de 11,5 pontos em comparação com a linha de base (p = 0,0080; n = 18), com 14 de 18 lactentes com melhora. Uma análise conservadora, em que a idade mediana no ponto final ou a data de censura foi calculada, resultou em uma sobrevida mediana censurada de 24,7 meses no grupo de 6-12 mg e 25,2 meses no grupo de 12 mg. Um teste de logrank foi realizado comparando crianças com atrofia muscular espinhal com duas cópias de neurônio motor de sobrevivência 2 (SMN2) deste estudo (n = 17) ecrianças com atrofia muscular espinhal com duas cópias de SMN2 da série de casos de história natural de Neurologia Pediátrica Neuromuscular (N = 23). Dadas todas as advertências associadas à comparação com uma série de casos de história natural, o teste log-rank indica uma diferenciação na idade de morte ou ventilação permanente (p = 0,0014). As limitações descritas no estudo incluem o pequeno número de participantes, a duração relativamente curta do acompanhamento (2 a 32 meses) e o desenho aberto utilizado. CONCLUSÕES: Nusinersen é o primeiro medicamento aprovado pelo FDA para o tratamento da atrofia muscular espinhal, mas não conta com registro na ANVISA e EMA. Ensaios clínicos randomizados de fase III ainda não foram publicados. De acordo com dados de um único estudo clínico aberto de fase II, sem grupo controle, com 20 pacientes, nusinersen pode melhorar a função motora em comparação com o baseline e demonstrou ser tolerável. Os dados de sobrevida apresentados no estudo devem ser interpretados com cautela, uma vez que foram comparados com uma série de casos de história natural da doença, o que não garante a comparabilidade entre os grupos. Estudos mais robustos são necessários para suportar o uso de nusinersen, principalmente com um período maior de acompanhamento, um número maior de pacientes, em outros subtipos da doença (AME dos tipos 0 a IV) e comparado a um grupo controle (sham). Dessa forma, será possível comprovar o benefício clínico sugerido, principalmente em termos de sobrevida, e a indicação do medicamento para todos os subtipos da doença. Os dados disponíveis são limitados e não permitem uma conclusão consistente em relação a utilização do medicamento no âmbito do SUS.(AU)